В период своих путешествий, в том числе и творческих, Гуно разочаровывается в оперном искусстве и обращается к созданию церковных произведений. По возвращении на родину, он устраивается органистом в церковь Иностранных миссий. Под влиянием Доминиканского ордена усиливаются религиозные настроения Гуно, он даже помышляет вовсе отказаться от композиторской деятельности и принять духовный сан. Однако музыкальное начало в нём победило, хотя и оставив серьёзный отпечаток внутренней борьбы. Скорее всего, именно поэтому последующие произведения композитора отличаются излишней мелодраматичностью, нервозностью, вычурностью и неровностью стиля. Он снова обращается к жанру оперы, однако до середины 50-х годов 19 века его произведения не имели успеха у публики.

Вследствие этого Гуно отдается общественной деятельности: работает директором «Орфеона» - парижской музыкально просветительской организации, а также руководителем классов по пению в некоторых школах Парижа. Удрученный провалом своих произведений, Гуно оказывается на грани психического срыва, однако, преодолев себя, снова берется за сочинительство, причем работает много и плодотворно. Результатом его упорного труда явился «Лекарь поневоле» - опера, выполненная в комической манере. Ей премьера состоялась в Лирическом театре в 1858 году и была хорошо принята публикой. Это было первое произведение, в котором проявились новаторские черты композиторского стиля Гуно: он использует живые образы, комичный сюжет, часто обращается к строю бытового романса. В полной мере все эти качества проявились в наиболее выдающемся сочинении Гуно – опере «Фауст». Композитор по-своему переосмыслил сюжет и расставил акценты, обрамив в непривычные для того времени лирико-драматические музыкальные формы, поэтому на премьере произведение было воспринято неоднозначно. Однако со временем опера очень полюбилась публике и ещё несколько тысяч раз ставилась на сценах лучших театров мира. В последние годы жизни Гуно снова погружается в духовный кризис, отходит от театра и погружается в создание духовных произведений, однако они не были столь значительны, как оперные.